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專欄文章

【酒精性肝病的中醫療法】
 
分 類 臨床經驗 發表日期 2015-08-05
作 者 鄭振鴻中醫師  服務院所 鄭振鴻中醫診所 
關 鍵 字 酒精/肝病/肝膽腸胃
 

壹、前言
酒精性肝病(Alcoholicliver disease ALD)是由於長期過量飲酒導致肝臟損害及其一系列病變,初期表現為脂肪肝,進而發展成酒精性肝炎,肝纖維化和肝硬化;嚴重酗酒時可誘發廣泛性肝細胞壞死導致急性肝衰竭(1)。
酒精一詞可能來源於1530年阿拉伯語AL-KUHL,翻譯為最好的東西。人類最早生產和使用酒精可追溯到西元前6000年,在大馬士革南部發現有裝以葡萄的壓榨器;白酒的最早追溯到西元前3000-4000年的敘事詩中。在中華文化酒的歷史也有上千年歷史。
二十世紀60年代資料,全世界死於肝硬化者每年至少30萬人,酒精中毒引起者在歐洲為42%,美洲為66%,亞洲約10%左右。80年代美國肝硬化患病率為360/10萬,其中40%-90%與酒精中毒有關。酒精除引起肝病外,大量飲酒可使神經精神疾病、心臟腦血管病的發病率高於一般人20%,嚴重酗酒者高達50%,死亡率高1-3倍(2)。除病人因喝酒造成肝臟及消化道外,還有大腦、心肌、胰臟的急性損傷;長期大量飲酒更造成全身多臟器如心臟、肝臟、中樞和周圍神經系統、腎臟、胰臟、性線和造血功能等的慢性損損害。對社會、家庭更無法估計的損失,豈可不重視呼?中醫學根據ALD病因、病理及臨床特徵,將其歸屬於“傷酒“病酒“酒癖”酒疸” 。
貳、西醫的病理生理機轉
(1)乙醇代謝產物
肝臟是乙醇代謝主要器官,其中乙醇脫氫酶純(ADH)和細胞色素P450(CYP2E1)在乙醇代謝中起主要作用,可以將乙醇轉化為乙醛。乙醛是一個高活性和潛在有毒化合物,是引起乙醇對全身毒性作用的主要物質。乙醇代謝產物如乙醛、羥乙基自由基等可做為半抗原,與蛋白質或某小分子結合形成加合物,刺激機體產生抗體,可以改變或干擾正常的生物學的流程從而產生直接的細胞毒性;另外可以刺激宿主免疫反應,產生相應的抗體,而引起自身免疫反應,導致肝臟免疫傷。乙醛還可以損害粒線體谷胱甘肽的運輸,增加肝細胞對腫瘤壞死因子(TNFα)介導的損傷敏感性。(TNFα和自由基在ALD早就已存在,TNFα受體1可阻斷酒精相關損傷) 。
(2)氧化應激和脂質過氧化作用
氧化應激和膜脂質過氧化作用對ALD的發生和發展起關鍵性作用。急性乙醇攝入可以導致泌尿系統異前列烷(氧化應激的標幟物)的水平增加,其與乙醇攝入量呈正相關。多條途徑可以刺激肝臟發生氧化應激反應,其中CYP2E1是其中的主要效應因素,乙醇在肝細胞內通過CYP2E1的氧化作用,產生多種氧應激產物,如羥自由基、超氧陰離子、過氧化氫和羥乙基自由基等活性氧。這些均可通過激活磷脂酶及脂質過氧化反應,降解磷脂,改變其通透性和流動性,從而改變與膜結合的酶、受體和離子通道的微環境,而影響其功能。
乙醇同時可以降低肝臟的抗氧化系統的活性,維生素A缺乏可導致溶酶體損傷,維生素E缺乏可增強自由基的脂質過氧化損傷。長期飲酒者,肝細胞內的抗氧化反應物質含量明顯降低或耗竭,從而加劇對粒腺體結構和功能的損害,最終導致肝細胞死亡和凋亡(3)。
(3)免疫及炎症反應機制
Kupffer細胞是多種細胞因子的主要來源,如TNF-α、IL-10等。多種氧應激產物,嗜酒者腸道菌群紊亂及腸原性內毒素脂多糖均可以刺激 並活化Kupffer細胞,進而活化NF-KB及其他轉錄因子,使炎症細胞因子產生顯著增加並進一步促進釋放大量氧自由基。多種細胞因子和炎症介質可引起肝細胞得壞死、凋亡、炎症和纖維化。
酒精性肝病時,乙醇代謝產物與宿主蛋白結合而成的蛋白質胼合物可做為新抗原,激發體液Bcell和kill T cell,產生淋巴細胞反映。
(4)酒精與肝 纖維化
酒精性肝病時,Kuffer cell和肝細胞可促進星狀細胞的增值與活化。KUffer cell通過分泌轉化生長因子β(TGF-β) 、TNF-α和活性氧(ROS),誘導膠原蛋白的合成。肝細胞通過分泌ROS或通過細胞凋亡,導致纖維化。當凋亡的細胞被吞噬時可釋放TGF-β,轉而又可活化星狀細胞(4)
參、中醫病因病機
《諸病源候論.卷二》:“酒性有毒,而復大熱,飲之過多,故毒熱氣滲溢經絡,浸溢腑臟,而生諸病也”。從中醫學認為ALD的病因為飲酒過度,脾胃損傷,濕熱內阻,脾失健運,痰濕內生,痰阻氣機,氣血不和而致脅痛,氣血痰搏結阻於腹中而成《酒癖》,繼之發展為《酒鼓》。
依中醫學病雞可歸納為脾胃氣虛、痰濕內阻、氣血不和、氣滯血瘀、水濕內停。其中,酒傷肝脾,聚濕生痰為發病之關鍵,而素體瓟嶀ㄗ活A脾胃虛弱為發病之本。
依據西醫病理生理學酒精性肝病,早期臨床常無明顯症狀,肝臟已有病理改變,酒精性肝病分脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化,但實際上這些病往往同時存在(5)。根據其病史長短、病機演變過程證候特點,分為三期。
初期:為傷酒階段,縱酒首先傷及脾胃,連及肝木,而致脘脇脹滿或痛,此階段可納為酒傷肝脾,聚濕生痰,病初多屬實屬熱,以氣滯血瘀濕阻為主。此期大致為輕症ALD或酒精性脂肪肝階段。
中期:酒濕濁毒之邪留滯中焦,蘊而不化,致氣血、痰濁、濕熱相互搏結,凝集成塊,停於脇下,此期邪氣漸盛而正氣稍衰。此階段為酒精性肝炎及肝纖維化階段或早期肝硬化。
後期:脾胃受損,氣血匱乏,病及於腎,肝、脾、腎同病,氣滯、血瘀、水停,正虛交織錯雜於腹中,形成腹大膨隆之“酒鼓”之證。此階段相當於酒精性肝硬化功能失代償期。
肆、臨床表現
依據持續飲酒量和時間,患者可以出現程度不損傷所導致的一系列臨床現象
、輕型酒精性肝病
患者症狀輕微,部分患者可無症狀,只是根據飲酒史,實驗室檢查時發現異常;有時屬非特異性。
、酒精性脂肪肝
輕度酒精性脂肪肝多大多無症狀或症狀輕微;中重度有全身倦怠,食慾不振,腹部脹滿、右上腹飲痛、噁心嘔吐,1/3可出現肝腫大。實驗室檢查,主要表現ALT和AST的增高,一般不超過100U/L但也可高達300U/L或以上。但AST升高幅度大於ALT,AST/ALT>2且AST<350U/L,血清γ-GT升高,雖然肝細胞損傷和膽汁淤積可導致γ-GT升高且男性敏感性較高,主要原因是酶的誘生。故經常存在假陽性,如服用酶誘導藥物或其他疾病如非酒精性脂肪肝病所致。血清膽紅素增高,不超過34μmol。

酒精性肝炎
常大量飲酒史後出現明顯消化道症狀,如食慾減退、腹脹、噁心嘔吐、全身倦怠、發熱、腹瀉等少數可有神經精神症狀。體徵以黃疸、肝腫大和壓痛為特點。
實驗室檢查ALT和AST均升高,一般AST/ALT>2,>3則強烈提示酒精性肝炎,但嚴重程度與血清轉胺酶升高無直接關係。γ-GT升高可敏感反映長期飲酒情況,敏感性30%-80%,特異性較低,僅為50%。鹼性磷酸酶ALP在80%患者可升高。γ-GT/ALP比值顯著增高。
酒精性肝硬化
在代償期,與酒精性肝炎一樣和一般慢性肝炎的臨床表現相同,早期可以無症狀,但常有明顯的酒精性容貌和乏力、食慾缺乏等臨床表現,以及蜘蛛痣、肝掌、男性女乳症、手顫抖、輕微的出血傾向等體徵。若再失代償期,則可出現門靜脈高壓症、凝血功能障礙、肝性腦病、黃疸、食道靜脈曲張等。實驗室檢查血清膽紅素和AST,ALT在酒精性肝硬化中正常或輕度升高,以AST升高為主,ALT常小於400U/L,γ-GT和ALP顯著升高。此外尿酸、三酸甘油脂升高,血糖和血鎂的下降(6)。PGA指數:由PT凝血酶原時間(反應嚴重肝病的凝血功能障礙的指標) 、γ-GT(反映ALD的敏感指標)和ApoA1(反映肝纖維化和肝硬化程度指標,其與肝組織損傷程度密相關;酒精性脂肪肝時,ApoA1達到高峰,隨著肝纖維化的出現逐漸下降,到肝硬化階段時降低至最低)組成的PGA指數。指數計在0-12分,當PGA指數<2,肝硬化可能為0,正常肝臟或肝組織輕微異常的概率為83%,PGA>9,正常肝臟或肝組織輕微異常的概率為0,肝硬化的可能性為86%。此有助於慢性纖維化和肝硬化的診斷。
酒精性肝病嚴重度指標
總膽紅素和PT(凝血酶原時間) :兩者正常或僅有膽紅素輕度升高為輕度;膽紅素.>85.5umol為中度酒精性肝炎;若同時伴有PT顯著延長(PT延長>4秒)則為重度酒精性肝炎。其他肝衰竭時可出現血氨顯著升高,白蛋白和血糖等多下降。嚴重者出現血小板進行性減少(7) 。
伍、中醫辨證分型與治療
參照2006年中華中醫藥學會脾胃分會編著的《中醫消化病診療指南》制定(8)
濕濁中阻證
主症:(1)脇肋疼痛不舒(2)納食減少(3)噁心嘔吐(4)大便不調。
次症:(1) 頭身困重(2)噯氣不舒(3)口中黏膩(4)舌苔白厚脈弦滑。
治法:除濕和中。
方藥:胃苓湯加減。
濕熱蘊結證
主症:(1)素體肥胖(2)周身困重(3)脘腹脹滿不舒(4)大便黏膩不爽。
次症:(1)身目發黃(2)小便黃(3)口中黏膩,口苦(4)舌質紅,苔黃膩,脈弦滑或稍數。
治法:清熱利濕。
方藥:茵陳蒿湯加減。熱盛加黃柏、黃芩、板藍根、蒲公英、連翹等,濕熱並重者用甘露消毒丹,脘腹脹悶者加枳實、木香、陳皮、厚朴等。
寒濕困脾證
主症:(1)脘腹脹悶(2)口膩納呆(3)泛惡欲嘔(4)便溏。
次症:(1)投身困重,肢體腫脹(2)身目發黃(3)面色誨暗不澤(4)口淡不渴,小便短少(5)舌體淡胖,苔白滑或白膩,脈濡緩或沉細。
治法:溫中化濕,行氣利水。
方藥:實脾飲和茵陳朮附湯或武苓散加減。若腹脹苔厚者去白朮、甘草,加蒼朮、厚朴、鬱金、砂仁以燥濕消脹;小便不利者加豬苓助陽行水。
肝鬱脾虛證
主症:(1)胸脇脹滿竄痛(2)善太息(3)納食減少(4)腸鳴屎氣,便溏不爽。
次症:(1)腹脹(2)情志抑鬱或急躁易怒(3)腹痛欲便、瀉後痛減或大便不調(4)舌苔白脈弦緩。
主治:疏肝健脾。
方藥:逍遙散加減若脇痛加鬱金、川鍊子、虎杖等疏肝行氣,開鬱通絡,高熱煩躁,口苦口乾合龍膽瀉肝湯加減。
肝鬱血瘀證
主症:(1)胸脇刺痛或鈍痛(2)善太息(3)脇下痞塊(4)皮下瘀點或瘀斑。
次症:(1)疼痛固定不移,夜間加重(2)面色誨暗(3)納食減少(4)舌質紫暗,脈細澀或無脈。
主治:活血化瘀,疏肝理氣。
方藥:膈下逐瘀湯加減。
肝陰不足證
主症:(1)脇肋隱隱灼痛(2)頭暈眼花兩目乾澀(3)口咽乾燥(4)潮熱盜汗。
次症:(1)五心煩熱(2)面部烘熱或兩顴潮紅(3)視力減退(4)舌紅少苔,脈弦細數。
主治:養陰柔肝。
方藥:六味地黃丸或一貫煎加減。若陰虛兼濕熱較著者去生地、枸杞子加厚朴、茵陳,若兼潮熱煩躁加地骨皮、竹葉以清熱除煩。
以上6個證候的確定,凡具備主症加次證2項即可診斷。
陸、結論
治療原則因人而異,西醫治療主要措施是立即戒酒及營養和支持療法,出現戒斷綜合證(震顫性譫妄)應予藥物治療。一些心理和藥物治療對於幫助戒酒和預防再飲酒是有效的(9);嚴重的酒精性依賴患者需要精神醫學指導。中醫主軸是依證來減輕病患的痛苦,尤其酒精性肝炎之降酶和退黃、預防肝纖維化以及避免肝移植患者不必要手術。

柒、參考資料
(1)Sass DA,Shaikhos. Alcoholic hepatitis Clinic Liver Disease 2001 10(2) :219-237
(2)向國卿,孟曉丹,王炳元等.酒精與B型肝炎病毒重疊的肝硬化的臨床預後探討 中華肝臟病雜誌2009;17(1) :72-73
(3)Kaufman RJ. Stress singling from The lumen of the endoplasmic reticulum coordination of gene transcriptional and translation controls. Genes Dev. 1999;13:1211-1233
(4)Canbay A,Taimr P Torok N et.Apoptotic body enqulfment by a human stellate cell line is Profibrogenic. Lab.Invest.2003;83:655-663
(5)王泰玲,趙靜波.酒精性肝病的病理 胃腸病學和肝病學雜誌.1997;6(1)4-7.
(6)Czrlock AJ.Undrstanding the pathogegesis of autoimmune hepatitis. The American Jou.of Gastroentrology. 2001,96(4) :1224-1231
(7)任萬華等.肝病診斷與治療 人民軍出版社2013:228-232.
(8)曾民德 范建高等.酒精性肝病診療指南 臨床肝膽病雜誌.2010,26(3) :229-232
(9)英 Pooley. Sherlock肝膽病學第12版.北京人民衛生出版社2013年:465-476.
 


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