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專欄文章

【非酒精性脂肪肝之中醫病理與治療】
 
分 類 疾病症狀 發表日期 2017-02-21
作 者 鄭振鴻中醫師  服務院所 鄭振鴻中醫診所 
關 鍵 字 脂肪肝
 

壹. 前言
脂肪肝是多種疾病和病因引起的肝臟脂肪性病變 ,分有酒精性脂肪性肝病(alcoholic fatty liver disease)和非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease),其中以非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)占多數,又稱非酒精性脂肪肝,是一種無過量飲酒史,以肝實質細胞脂肪變性和脂肪貯積為特徵的臨床病理綜合證。
1962年Thaler在文獻中開始描述非嗜酒者脂肪肝,1979年有文獻分別報告肥胖症、糖尿病相關脂肪肝發生肝硬化,其後udwig(1980)和Schaffner(1980)相繼提出非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)和非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的概念。目前認為脂肪肝是指脂肪性肝病的簡稱(1)。
非酒精性脂肪肝是台灣常見面性肝病之一,在西方發達國家,成人非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患病率已達20~30%,隨著社會老化及肥胖和代謝綜合證的NAFLD已逐漸影響健康,NAFLD除直接通過促進肝病進展,導致肝功能衰竭、肝細胞癌外,還參與2型糖尿病和動脈粥狀硬化的發病,雖NAFLD不增加肝病相關死亡,但心血管相關和代謝相關腫瘤較正常人明顯增加。
目前認為NAFLD是一種與胰島素抵抗(insulin resistance IR)和遺傳易感代謝反應性肝損傷,其病理改變與酒精性肝病相似。原發性NAFLD是代謝綜合證累及肝臟的病理表現,續發性NALFD 與IR和代謝無關,是由多種藥物以及C型肝炎病毒感染、營養不良、豆狀核變性(Wilson disease)等特定疾病導致(2)。
貳、西醫病理機轉
NALFD是遺傳-環境-代謝反應相關性疾病,肥胖、2型糖尿病、高脂血症等單獨或共同構成NAFLD的易感因素。相關研究分析,體重因素和腹圍/臀圍比值增加、高脂血症、高血糖、高血壓以及年齡等因素與脂肪肝密切關係。病理機制分
(1) 初次打擊主要為(Insulin resistance)IR,IR促使外周脂肪降解增加和高胰島素血症引起肝細胞脂肪儲積(a)脂質過多症:胰島素可抑制粒線體的B氧化,使細胞內游離脂肪酸濃度增高,而肝細胞對脂肪酸的高攝入導致粒線體氧化超載,加重肝細胞內脂肪酸的儲積。(b)高胰島素血症:糖降解增加,增加脂肪酸的合成,減少載脂蛋白的合成,使甘油二酯蓄積增加。
(2) Kupffer細胞與細胞因子 肝臟Kupffer細胞具有吞噬功能、吞飲作用及免疫調節功能。細胞因子、反應性氧化產物和一氧化氮對Kupffer細胞的功能和分化有重要作用。發病情況下,Kupffer過度激活釋放溶解酶、氧自由基以及TNF-a、IL-b和IL-1B、血小板活化因子、前列腺素等細胞因子和炎性介質,導致周圍肝細胞損傷。
(3) 脂質代謝紊亂 脂質代謝紊亂的患者約50%伴有脂肪肝。嚴重高甘油三酯血症和混和性高脂血症患者脂肪肝發病率較正常人高5-6倍肝臟攝取游離脂肪酸後使之轉變成甘油三酯(TG),甘油三酯在與特異的載脂蛋白結合生成極低密度脂蛋白。
(4) 氧應激與脂質過氧化 由於促氧化物增多和抗氧化物減少的氧應激,氧應激在脂肪蓄積的肝臟中增強,反應性氧化產物隨NAFLD加重而增多。TNF-a第二次打擊為反應性氧化代謝產物增多,導致脂質過氧化伴細胞因子、粒線體解偶蛋白(TNF-a的調節基因)以及膜受體配體被誘導活化,進而引起脂肪變的肝細胞發生氣球樣變和壞死性炎症(脂肪性肝炎,第二步) ;肝臟炎症持續存在則不可避免地導致肝星狀細胞活化和增殖,從而啟動肝臟積極的修復反應(肝纖維化第三步) ;伴隨於進展性纖維化的肝臟微循環障礙所繼發的缺血性壞死導致肝小葉結構改建,而誘發肝硬化(第四步) (3)。
所以非酒精性脂肪肝主要分三病理段,即單純性脂肪肝、脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化。肝細胞脂肪變性常瀰漫累及整個肝臟,依據肝臟累及範圍將脂肪肝分輕、中、重3型。

參、中醫的病因病機
根據病因及臨床表現屬中醫積聚、脅痛、肝著等範疇。病因為飲食不節,過食肥甘厚味,久坐少動、精神壓力、過度肥胖、情志不舒、感受濕熱等。
病機特點為本虛標實,本虛為脾氣虛弱,肝腎虧損;標實為痰濕內蘊,氣滯血瘀。病位涉及肝、脾、腎三臟器。本病在肝,發於脾,及於腎。
肆、西醫臨床診斷
臨床明確診斷需符合下3項條件:
(1) 無飲酒史或飲酒則合乙醇量小於每周140公克(女性<70公克) ;(2)排除病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可導致脂肪肝的特定疾病;(3)肝活體組織學改變符合脂肪性肝病病理學診斷標準。
鑒於肝組織學診斷難以獲得,DAFLD定義為(1)肝臟影像學符合瀰漫性脂肪肝的診斷標準且無其他原因可供解釋;和,或(2)有代謝綜合證相關組分的患者出現不明原因的血清ALT和(或)AST、GGT持續增高半年以上。減肥和改善胰島素抵抗後,異常酶和影像學脂肪肝改善甚至恢復正常者可明確NAFLD的診斷。
依據實用內科學診斷標準具備第1~5項旱地6或第7項任一項者即可診斷為NAFLD:(1)有易患因素如肥胖、2型糖尿病。高脂血症等;(2)無飲酒史或飲酒哲和酒精量每周<40公克;(3)排除病毒性肝炎、藥物性肝病、Wilson病、全胃腸外營養和自身免疫性肝病等;(4)除原發病臨床表現外,可出現乏力、肝區隱痛等症狀,可伴肝脾腫大;(5)血清轉安酶可升高,並以ALT為主,可伴有GGT、鐵蛋白和尿酸增高;(6)肝組織學有典型鰾表現;(7)有影像學診斷依據。
生化檢驗最常見為血清轉安酶AST/ALT上升2~5倍可表現為AST/ALT>1,但不會>2,與脂肪性肝炎和纖維化程度之間不存在相關係。<50%的NAFLD鹼性磷酸酶(ALP) 、r-谷氨酰轉酞酶(GGT)可升高2~3倍。
臨床分型
a單純性脂肪肝
具備下列第1~2項和第3項或第4項任一項即可診斷:(1)具備臨床診斷標準1~4項,(2)肝功能檢查基本正常,(3)影像學表現符合輕、中度脂肪肝,(4)肝組織學表現符合單純性脂肪肝,無明顯肝內炎症和纖維化(4)。
b非酒精性脂肪性肝炎
具備下列第1~2項和第3或第4項任一項即可診斷:(1)具備診斷標準1~4項,(2)血清ALT和(或)GGT高於正常值上限的1~5倍,持續時間大於四周,(3)有影像學診斷根據,(4)肝組織學診斷正確。
C脂肪性纖維化或肝硬化
具備下列第1~2項和第3項或第4項任一項即可診斷:(1)具備臨床診斷標準1~4項,(2)肝功能和血清纖維化標誌可正常或異常,(3)影像學顯示脂肪肝伴肝纖維化或肝硬化,(4)肝組織學診斷證實。
伍、西醫治療
NAFLD可導致肝病相關殘疾和死亡,還與動脈粥狀硬化性心腦血管的高發率相關係,因此NAFLD治療的首要目標是控制各項代謝紊亂,防治糖尿病和動脈粥狀硬化性心臟血管疾病,其次為逆轉肝細胞脂肪病變,防治肝硬化和肝腫瘤發生。治療原則為健康衛教,改變不良生活習性,控制體重,縮小腰圍,控制血糖,調整血脂,降低血壓;避免加重肝損傷因素、藥物防治和肝纖維化、末期考慮肝移植。
(1) 飲食和運動
低糖低脂的平衡膳食,減少含糖飲料以及飽和脂肪、反式脂肪攝入,適當增加膳食纖維含量;中等量有氧運動,每周4次以上,累計鍛鍊時間至少150分鐘。通過改變生活方式減肥可治癒IR相關的NAFLD,並使肝轉安酶正常,肝脂肪程度減輕。
(2) 藥物治療
1、 降血脂藥物
降三酸油脂為主Clofibrate類、以降膽固醇類為主HMG—CoA還原酶抑制劑,但至今尚無降脂藥物對肝內脂肪沉積有減輕作用的證據,甚至部分藥物使脂質沉積於肝,本身對肝有毒性。故不伴高脂血症的NAFLD患者原則不用降血脂藥。
2、 護肝去脂藥
需磷脂具有膜穩定作用,同時對體內脂肪的吸收、轉運和多架不飽和脂肪酸的儲存起重要作用。
3、 熊去養膽酸(Ursodeoxycholic acid)
具有增加膽汁中脂質的分泌、膜穩定、細胞保護、抗凋亡及免疫調節等作用。
4、 抗氧化劑
維生素E、維生素A、Silymarin(明顯保護和穩定肝細胞膜的作用,對各種類型肝損傷具有不同程度的保護和治療作用(5)。
(3) 外科手術
1、 減肥手術
胃腸道手術和局部去脂術。
2、 肝移植
NAFLD發展致晚期肝硬化、肝功能衰竭、門靜脈高壓及其併發症和肝癌可為疾患者生命,此時肝移植是搶救生命的唯一選擇。
陸、中醫辨證與治療
參考2006年中華中醫藥學會脾胃病分會編著《中醫消化病診療指南》(6)和中西醫結合肝臟病學(7)
(一) 肝鬱氣滯證
主證:肝區不適,兩脇脹滿疼痛,胸悶善太息,情志抑鬱。
次證:納少,噯氣不舒,大便不,經行不暢、乳房脹痛,舌質紅胎薄白,脈弦滑或弦細。
治法:疏肝解鬱,理氣和胃
方藥:柴胡疏肝散加減,脇痛重者加青皮、鬱金,氣鬱日久化熱加牡丹皮、梔子,傷陰加生地黃。
(二) 肝鬱脾虛證
主證:胸脇脹悶,倦怠乏力,腹痛腹瀉,情志不舒
次證:食慾差,嘔呃不舒,脹滿不適,時欲太息,舌質淡紅苔白或薄白,脈弦細
治法:疏肝健脾,行滯散結
方藥:逍遙散加減,腹脹加厚朴、蒼朮、砂仁。
(三) 痰濕內阻證
主證:形體肥胖,脇肋脹悶不適,周身困重,大便黏滯不爽,
次證:脹滿不適,倦怠無力,食慾不振 ,頭重如裹、噁心欲吐,舌質淡苔白邊齒痕,脈濡滑。
治法:健脾燥濕,化痰利濕
方藥:平胃散和二陳湯加減,腹脹滿加大腹皮、萊菔子,消化不良,大便溏薄加神曲、焦山楂、雞內金、白扁豆,伴濕熱加少量黃芩、黃連。
(四) 濕熱蘊結證
主證:身體肥胖,周身困重,脘腹脹滿不舒,大便黏膩不爽
次證:身目發黃,小便黃赤,口中黏膩、口苦,舌質紅苔黃膩,脈弦滑或稍數。
治法:清熱利濕
方藥:茵陳蒿湯加減,腹脹悶者加枳實、木香、陳皮、厚朴等,右脇肋痛甚者加鬱金、川楝子、白芍、玄胡,腹水和五苓散加減,噁心嘔吐加黃連、竹茹、砂仁。
(五) 痰瘀互結證
主證:形體肥胖,面色晦暗,脇下痞塊,胸脇刺痛或鈍痛
次證:胸脘痞滿,咯吐痰涎,納呆,四肢沉重,舌質黯紅有瘀斑邊有齒痕苔膩,脈弦滑或弦澀。
治法:活血化瘀,祛痰散結
方藥:膈下逐瘀湯和二陳湯加減,體型肥胖有高血脂症者加荷葉、生山楂、決明子,大便不暢加生大黃,血瘀明顯加紅花、丹參。(8)
(柒)結論
非酒精性脂肪性肝病,隨著肥胖和代謝綜合症的逐漸增多,近20年來NAFLD增長迅速且低齡化趨勢,已成為全球重要公共健康問題之,亦是台灣愈來愈重要常見慢性肝病。由於多數患者長期穩定而無明顯症狀,常被忽視,尤其老年隱源性肝硬化患者病史有脂肪肝、肥胖症、2型糖尿病,個體治療及病因治療外,大多數的西藥降血脂藥物,具有促進血液中的脂質進入肝臟代謝排泄作用,極易導致肝損傷和脂肪肝加劇;中西醫結合治療的互補作用,已被公認有相乘效果。因此針對未來新疾病,中醫除要依病的辨證論治外,也應對西醫疾病的病理機轉有所認識了解,才能對疾病更深入,用藥遣方更精確,中醫藥方能【古今接軌,中西交融】,永續發揚於世界。
(捌)參考資料
(1)Cao HX,Fan JG Fatty liver disease:J Dig Dis 2011,12(1) :1-2
(2)EcKel RH Grundy SM,Zimmet PZ,The metabolic syndrome LANCET,2005,365(9468) :1415-1428
(3)Nugent C Younossi ZM. Evaluation and management of obesity-relate nonalcoholic fatty liver disease Gastroenterology Hepatol,2007,4(8):432-441
(4)陳灝珠 林果為 主編 實用內科學 人民衛生出版社 2009年9月 13版 :2102-2104
(5)遲家敏主編 實用血脂學 人民衛生出版社 2010年10月 (!):232-238
(6)Caldwell SH,Oelsner,Lezzni JC Crytogenic cirrhosis:Clinical characterization and risk factors for underlying disease,Hepatology,1999,29:664-669
(7)周福生主編 肝病中醫臨證旨要 廣東科技出版社 2010年10月 (1):131-148
(8)魏瑋 唐艷萍 主編 消化系統西醫難治病種 中西醫結合診療方略 人民衛生出版社 2012年10月 (1) :447-452
 


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